ESTRESSE OXIDATIVO

Dra. Claudia P.M.S. Oliveira
Médica pesquisadora da Disciplina de Gastroenterologia da FMUSP

1 - Bases bioquímicas

Durante o metabolismo celular aeróbico, normalmente são produzidas uma série de substâncias eletricamente instáveis, potencialmente reativas com moléculas biológicas capazes de causar oxidação e dano irreversível à célula.

Estas substâncias são denominadas radicais livres ou espécies reativas de oxigênio. São definidas como qualquer espécie capaz de existir independentemente, que contenha um elétron não pareado na última camada (ou seja, elétrons que ocupam sozinhos a última órbita atômica).

A produção normal de espécies reativas no metabolismo celular é proveniente da geração oxidativa de energia pela cadeia mitocondrial, de radicais livres pelo citocromo P-450, do mecanismo de defesa dos fagócitos que produzem radical superóxido para causar morte em microorganismos, entre outros mecanismos associados.

Durante a geração oxidativa de energia na respiração mitocondrial, 95% do oxigênio consumido pelas células é metabolizado na mitocôndria, onde é reduzido por 4 elétrons pela citocromo oxidase, originando duas moléculas de água.

Contudo, 3 a 5% do O2 é reduzido por menos de 4 elétrons, produzindo metabólicos reativos do oxigênio, como mostra a reação abaixo. Os principais radicais livres derivados do oxigênio são os radicais superóxido (O₂^-.), radical hidroxil (OH.), radical peroxil (HO₂.).

Redução seqüencial univalente do oxigênio molecular produzindo radical superóxido (O₂.), peróxido de hidrogênio (H₂O₂), radical hidroxil (OH^.) e, finalmente, água (H₂O).

2 - Antioxidantes

Apesar de existir normalmente excessiva produção de espécies reativas, estas são inativadas por substâncias denominadas antioxidantes.

Existem os antioxidantes que se encontram no meio extracelular e aqueles do meio intracelular. Os principais anti-oxidantes do meio extracelular são: albumina, ceruloplasmina, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, betacaroteno e transferrina.

Os do meio intracelular são a glutationa (maior antioxidante endógeno), a superóxido dismutase e catalase. Estes antioxidantes removem radicais superóxido, hidroxil e peroxil.

3- Conceito de estresse oxidativo

Assim, o organismo está normalmente em equilíbrio entre a produção e degradação de radicais livres. Quando existe um desequilíbrio entre as espécies reativas produzidas e a capacidade antioxidante, cria-se uma situação que se denomina estresse oxidativo.

Os radicais livres podem ser provenientes da reoxigenação de tecidos isquêmicos, do resultado de processos inflamatórios agudos e crônicos, da radiação ionizante, da lesão causada por substâncias químicas e da reação com metais.

Nos processos inflamatórios, os radicais livres de oxigênio derivam principalmente da NADPH oxidase dos macrófagos e neutrófilos.

Já nos tecidos isquêmicos reperfundidos, o radical superóxido deriva principalmente da xantina oxidase localizada no citoplasma das células epiteliais, endoteliais e dos macrófagos.

4- Conseqüências danosas do estresse oxidativo

As principais conseqüências secundárias ao estresse oxidativo em sistemas biológicos são:
a) a lipoperoxidação da membrana celular;
b) oxidação de proteínas;
c) lesão DNA/RNA celular.

A peroxidação dos lípides da membrana, decorrente da ação dos radicais livres, inicia-se com a subtração de íons hidrogênio do grupo metileno dos fosfolipídios, com posterior produção de dienos conjugados, hidroperóxidos e formação de outras espécies reativas mais deletérias à célula, como o radical alcoxil e peroxil.

Com a lesão na membrana, altera-se a fluidez da membrana, aumenta sua permeabilidade, alterando as trocas iônicas, acarretando o influxo excessivo de cálcio, o qual ativa enzimas autolíticas causando proteólise e morte celular.

A oxidação de proteínas decorre da ação dos radicais livres sobre os grupos tióis, causando também agregação e fragmentação de aminoácidos.

A cisão do anel desoxyribose dos ácidos nucleicos, pelos radicais livres, promove mutações e inibição da síntese protéica.

Em Gastroenterologia, o estresse oxidativo tem sido implicado como fator importante na gênese de algumas doenças.

Em alguns estudos se tem observado a redução de antioxidantes endógenos (ác. ascórbico, betacaroteno e alfa-tocoferol) no plasma e no tecido de pacientes com Retocolite Ulcerativa inespecífica (RCUI), Pancreatite Aguda e Neoplasia de Cólon.

Em estudos experimentais com ratos, tem-se demonstrado a correlação causal entre a maior produção de radicais livres de oxigênio e maior lesão pancreática e colônica, assim como redução da lesão tecidual com o emprego de antioxidantes.

Nas doenças hepáticas, o estresse oxidativo tem sido implicado como fator inicial da lipoperoxidação da membrana hepatocelular, ativação de células inflamatórias com produção de citocinas, ativação de lipócitos com aumento na fibrogênese hepática, na mutação do DNA nos mecanismos de carcinogênese .

A doença de Wilson e a Hemocromatose são exemplos de doenças hepáticas em que a produção de espécies reativas secundárias à interação com os metais cobre e ferro tem implicação na lesão hepatocelular.

Outras patologias hepáticas como a hepatite crônica C, doença alcoólica, esteatohepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular, têm sido reportadas como consequência da participação do estresse oxidativo gerando peroxidação lipídica da membrana, ativação da fibrogênese hepática, mutação do DNA e ativação de protooncogenes.

Em pesquisas nossas realizadas na Disciplina de Gastroenterologia da FMUSP (Oliveira,C.P.M.S, e colabs. 1999), demonstramos a intensa liberação de radicais livres em fígados mal perfundidos de ratos. Produzimos experimentalmente prejuízo da circulação hepática, com posterior reperfusão do órgão, evidenciando radicais livres por quimio luminescência.

Na mesma série de pesquisas demonstramos a ação protetora de antioxidantes.

O papel dos radicais livres na gênese das doenças continua a ser motivo de pesquisa, necessitando de estudos adicionais, experimentais e clínicos, para melhor responder o papel do estresse oxidativo na fisiopatogênese das doenças gastrointestinais.

Responda às perguntas

1) O que entende por radical livre?

2) Qual o conceito de estresse oxidativo?

3) Quais as ações danosas do estresse oxidativo no organismo humano?

4) Os radicais livres podem originar doenças? Comente sumariamente.