CURSO DE HEPATOLOGIA

FUNÇÃO HEPÁTICA 1 - METABOLISMO DAS BILIRRUBINAS

Dra. Cláudia P. M. S. de Oliveira
Médica Pesquisadora da Disciplina de Gastroenterologia da FMUSP
Prof. Dr. Antonio A. Laudanna
Professor Titular de Gastroenterologia da FMUSP

Icterícia é a coloração amarelada da pele e mucosas decorrente do acúmulo de bilirrubina no soro e tecidos. A icterícia manifesta-se clinicamente na pele e mucosas, quando a bilirrubina ultrapassa 2,5 mg % no sangue.

Após 120 dias, as hemácias são fagocitadas pelo SRE (baço, fígado e medula óssea) e a fração heme da hemoglobina serve de fonte para a formação da bilirrubina.

Assim, cerca de 80% da bilirrubina formada no organismo deriva da hemoglobina de hemácias. O restante (20%) provém da degradação de hemoproteínas não hemoglobínicas como catalase e citocromos.

A fração heme da hemoglobina é degradada em biliverdina pela remoção do complexo ferro-protoporfirina. A biliverdina por sua vez, é transformada em bilirrubina indireta pela ação da biliverdina-redutase.

Neste processo, normalmente 300mg de bilirrubina indireta (BI) ou não conjugada (lipossolúvel) são formados em 24 horas.

Em 1916, Van Der Bergh e Muller descobriram que uma espécie de bilirrubina reagia com ácido sulfanílico (diazo reagente) dentro de minutos. Denominou-a de fração reagente direta. A fração que só reagia rapidamente com ácido sulfanílico após adição de metanol foi denominada de fração reagente indireta.

Mais tarde, compreendeu-se que a fração que reagia rapidamente era a bilirrubina direta ou conjugada (BD) e a que só reagia após a adição de álcool era a bilirrubina indireta ou não conjugada (BI).

A BI, sendo lipossolúvel, pode atravessar facilmente a barreira hemato-encefálica impregnando a célula nervosa, causando o Kernicterus (lesão neurológica grave no recém-nato).

Por outro lado, não sendo hidrossolúvel necessita ligar-se à albumina para ser transportada até o hepatócito e, por isso, normalmente não é filtrada pelo glomérulo. Desta forma, na hiperbilirrubinemia indireta o paciente não apresenta colúria ou acolia fecal.

Chegando ao hepatócito, a BI (não conjugada) é captada e transportada com o auxílio de proteínas intracelulares denominadas de y e z.

O transporte intracelular é efetuado por meio deste complexo protéico-pigmentar, do citoplasma até os microssomos do Retículo Endoplasmático Liso (REL).

Nos microssomos do REL, a BI é conjugada ao ácido glicurônico por ação da enzima UDP-glicuroniltransferase, formando assim a bilirrubina direta (BD) ou conjugada (Fig.1).

Por ser hidrossolúvel, a bilirrubina direta (BD) não atravessa a barreira hemato-encefálica mas pode ser excretada pelos rins. Assim, as doenças que causam hiperbilirrubinemia direta apresentam colúria ou acolia fecal em graus variados.

Fig.1- Conjugação da bilirrubina

A BD alcança o intestino através da bile. Chega ao cólon, onde sofre ação das bactérias que promovem sua desconjugação, redução e formação do urobilinogênio e estercobilinogênio. Uma parte do urobilinogênio é reabsorvido e recaptado pelo fígado (circulação entero-hepático).

Uma pequena quantidade de urobilinogênio (4 mg/24 horas) é excretada pelos rins.

O estercobilinogênio é oxidado à estercobilina que é eliminada pelas fezes. Excretam-se normalmente 200-300mg de estercobilinogênio pelas fezes em 24 horas.

CLASSIFICAÇÃO DAS ICTERÍCIAS

As Icterícias são classificadas em: hemolíticas, parenquimatosas e obstrutivas.

Aquelas denominadas hemolíticas são conseqüentes à superprodução secundária à hemólise.

Nestas, os pacientes geralmente apresentam icterícia leve às custas de hiperbilirrubinemia indireta, sem colúria ou acolia fecal.

As icterícias por hiperbilirrubinemia indireta podem também ser classificadas em: hemolíticas (superprodução), hereditárias (defeitos enzimáticos hereditários), metabólicas ou decorrentes da reducão no transporte de bilirrubinas (ICC, hipoxia, choque) (Quadro 1).

Já as parenquimatosas resultam da lesão do hepatócito seja por vírus, drogas, podendo ser tóxicas ou auto-imunes. Apresentam aumento da bilirrubina direta e nas formas mais graves podem apresentar colúria e acolia fecal.

As Icterícias obstrutivas ou colestáticas decorrem, como o próprio nome menciona, de obstrução mecânica na via biliar extra-hepática.

Colestase significa estase da bile (do grego cole = bile e stásis = estase). Nestas últimas, o fígado geralmente encontra-se aumentado e o paciente apresenta prurido, colúria e acolia fecal.

Nos casos graves, as icterícias por hiperbilirrubinemia indireta podem apresentar Kernicterus com grave lesão cerebral e morte.

Já a icterícia por hiperbilirrubinemia direta pode ser classificada em hereditária, parenquimatosa e obstrutiva. Pode estar ou não associada à colestase.

Colestase consiste em qualquer alteração que impossibilite a excreção da bile desde o hepatócito até a ampola de Vater. Tem como critérios clínico-laboratoriais: o prurido cutâneo, a icterícia, a hipocolia fecal, elevação da fosfatase alcalina, da gamaGT e do colesterol.

Algumas doenças como as síndromes de Dubbin-Johnson e Rotor decorrem do acúmulo de BD; contudo, não preenchem critérios clínico-laboratoriais para serem conceituadas como colestáticas (Quadro.2).

Quadro 1 - Principais Causas de Hiperbilirrubinemia Indireta

Quadro 2 - Causas de Hiperbilirrubinemia Direta Não Colestática

As colestases podem ainda ser divididas em intra ou extra-hepáticas.

As doenças que causam colestase intra-hepática decorrem de alterações nos sistemas de transporte e secreção da bile pelos hepatócitos ou por um processo obstrutivo das vias biliares intra-hepáticas (Quadro 3).

Já as doenças que causam colestase extra-hepática decorrem de qualquer obstáculo que impossibilite a drenagem normal da bile desde o ducto hepático comum até a ampola de Vater (Quadro 3).

Quadro 3 - Colestases Intra e Extra-hepáticas